La exposición juvenil a una dieta rica en grasas como factor de riesgo para enfermedades de Alzheimer : estructuras cerebrales y vías involucradas

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La incidencia de los desórdenes metabólicos, incluyendo obesidad, diabetes de tipo 2y síndrome metabólico, ha aumentando dramáticamente en las últimas décadas yemerge como un problema relevante para la salud pública de nuestro tiempo. A suvez, constituyen unos de los principales factores de riesgo p...

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Autor principal: Vinuesa, María Ángeles
Otros Autores: Saravia, Flavia Eugenia
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2018
Materias:
DIETA HIPERLIPIDICA
PERIODO JUVENIL
INSULINO-RESISTENCIA
INFLACION
IMPEDIMENTO COGNITIVO
HIPOCAMPO
PLASTICIDAD CEREBRAL
MICROGLIA
VESICULAS EXTRACELULARES
ESPINAS DENDRITICAS
HIGH FAT DIET
JUVENILE PERIOD
INSULIN RESISTANCE
INFLAMMATION
COGNITIVE IMPAIRMENT
HIPPOCAMPUS
BRAIN PLASTICITY
EXTRACELLULAR VESICLES
DENDRITIC SPINES
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6430_Vinuesa
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description La incidencia de los desórdenes metabólicos, incluyendo obesidad, diabetes de tipo 2y síndrome metabólico, ha aumentando dramáticamente en las últimas décadas yemerge como un problema relevante para la salud pública de nuestro tiempo. A suvez, constituyen unos de los principales factores de riesgo para el desarrollo dedesórdenes neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (EA), cuyo impactoes creciente en sociedades modernas. La resistencia a insulina y la inflamaciónpromueven el daño cognitivo, jugando un papel crucial en el desarrollo de la EA. Sinembargo, es poco lo que se conoce acerca de las vías moleculares y celularesinvolucradas a nivel del sistema nervioso central. El objetivo de este trabajo de Tesisfue estudiar el impacto de una dieta moderadamente alta en grasas (HFD) sobre elsistema límbico en etapas juveniles, donde la fisiología y conectividad cerebral seencuentran en plena maduración, y los posibles mecanismos involucrados. Para ello, trabajamos con ratones macho C57BL/6J alimentados con HFD o dietacontrol desde el destete hasta los 2 o 5 meses de vida. La HFD provocó resistencia ainsulina, inflamación periférica y central pero no obesidad. En el hipocampo se observóactivación glial, disminución de la capacidad neurogénica en el giro dentado y elestudio de espinas dendríticas mostró predominio del tipo inmaduro (tipo III) endetrimento de los otros tipos. Los ratones HFD perdieron la capacidad de construir unnido, mostraron deficiencias cognitivas y alteraciones emotivas, en particular signosasemejables a la ansiedad y la depresión. Con el objetivo de profundizar el estudio dela interacción glía-neurona en el contexto de la disfunción metabólica, nos propusimosestudiar el efecto del ácido graso saturado palmitato (PA), uno de los másrepresentados en la HFD, sobre cultivos primarios de microglía. La exposición a PA indujo un fenotipo microglial pro-inflamatorio y la liberación de vesículas extracelulares. Aislamos las microvesículas y los exosomas provenientes de ese cultivo y estudiamossu efecto sobre neuronas primarias de ratón. Los exosomas de microglía estimuladacon palmitato se asociaron a un predominio de espinas inmaduras, tipo III o finas, enconsonancia con los estudios in vivo. Este trabajo de Tesis muestra múltiples alteraciones en parámetros neurológicos comoconsecuencia de la exposición temprana a una dieta moderadamente elevada engrasas, muchas de las cuales se encuentran presentes en enfermedades tipo EA. Apartir del estudio de la dinámica temporal de la respuesta inflamatoria a lo largo de laexposición a la dieta así como de la intervención in vitro, puede inferirse que laparticipación de la microglía y su interacción con las neuronas mediante vesículasextracelulares es fundamental para el desarrollo de la patología neurológica asociadaa la disfunción metabólica.
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A suvez, constituyen unos de los principales factores de riesgo para el desarrollo dedesórdenes neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (EA), cuyo impactoes creciente en sociedades modernas. La resistencia a insulina y la inflamaciónpromueven el daño cognitivo, jugando un papel crucial en el desarrollo de la EA. Sinembargo, es poco lo que se conoce acerca de las vías moleculares y celularesinvolucradas a nivel del sistema nervioso central. El objetivo de este trabajo de Tesisfue estudiar el impacto de una dieta moderadamente alta en grasas (HFD) sobre elsistema límbico en etapas juveniles, donde la fisiología y conectividad cerebral seencuentran en plena maduración, y los posibles mecanismos involucrados. Para ello, trabajamos con ratones macho C57BL/6J alimentados con HFD o dietacontrol desde el destete hasta los 2 o 5 meses de vida. La HFD provocó resistencia ainsulina, inflamación periférica y central pero no obesidad. En el hipocampo se observóactivación glial, disminución de la capacidad neurogénica en el giro dentado y elestudio de espinas dendríticas mostró predominio del tipo inmaduro (tipo III) endetrimento de los otros tipos. Los ratones HFD perdieron la capacidad de construir unnido, mostraron deficiencias cognitivas y alteraciones emotivas, en particular signosasemejables a la ansiedad y la depresión. Con el objetivo de profundizar el estudio dela interacción glía-neurona en el contexto de la disfunción metabólica, nos propusimosestudiar el efecto del ácido graso saturado palmitato (PA), uno de los másrepresentados en la HFD, sobre cultivos primarios de microglía. La exposición a PA indujo un fenotipo microglial pro-inflamatorio y la liberación de vesículas extracelulares. Aislamos las microvesículas y los exosomas provenientes de ese cultivo y estudiamossu efecto sobre neuronas primarias de ratón. Los exosomas de microglía estimuladacon palmitato se asociaron a un predominio de espinas inmaduras, tipo III o finas, enconsonancia con los estudios in vivo. Este trabajo de Tesis muestra múltiples alteraciones en parámetros neurológicos comoconsecuencia de la exposición temprana a una dieta moderadamente elevada engrasas, muchas de las cuales se encuentran presentes en enfermedades tipo EA. Apartir del estudio de la dinámica temporal de la respuesta inflamatoria a lo largo de laexposición a la dieta así como de la intervención in vitro, puede inferirse que laparticipación de la microglía y su interacción con las neuronas mediante vesículasextracelulares es fundamental para el desarrollo de la patología neurológica asociadaa la disfunción metabólica. The incidence of metabolic disorders including obesity, type 2 diabetes and metabolicsyndrome has increased drastically in the last decades and represents an importantproblem to public health. At the same time, they constitute one of the main risk factorsfor the development of neurodegenerative disorders such as Alzheimer´s disease (AD),which has a growing impact in modern societies. Insulin resistance and inflammationpromote cognitive impairment, playing a key role in the development of AD. However,little is known as regards the cellular and molecular pathways involved in the centralnervous system. The aim of this Thesis was to study the impact of a moderate HFD inthe limbic system during juvenile stages, where brain connectivity and physiology aresubject to plain maturation, as well as the possible mechanisms involved. To this end, C57BL/6J male mice were exposed to a HFD or control diet since weaningand until 2 or 5 months of age. HFD induced insulin resistance together with peripheraland central inflammation, in absence of obesity. In the hippocampus, glial activationwas observed in association to a decreased neurogenic capacity in the dentate gyrusand alterations in the structural plasticity of CA1 neurons, with a predominance ofimmature or thin dendritic spines. HFD mice showed a diminished capacity to build anest, along with cognitive deficits and emotional alterations related to anxiety anddepression. In order to study the role of glia-neuron interaction in the context of ametabolic insult in deep, we assessed the effect the saturated fatty acid palmitate (PA)in murine microglia primary cultures. PA-exposed microglia showed a pro-inflammatoryphenotype and released extracellular vesicles to the conditioned media. Isolatedmicrovesicles and exosomes were incubated with primary mouse neurons. Inparticular, exosomes derived from PA-exposed microglia induced alterations in dendritic spine morphology, with a predominance of immature thin spines, inconsonance with the results obtained in the in vivo HFD model. This Thesis depicts several alterations in neurological parameters as a consequence ofan early exposure to a moderately high fat diet, many of which are common to AD-likedisorders. As a result of assessing the temporal dynamics of the inflammatoryresponse throughout HFD exposure, together with the outcome of the in vitroapproach, we can infer that the role of microglia and its interaction with neurons bymeans of extracellular vesicles is crucial for the development of brain damageassociated to metabolic dysfunction. Fil: Vinuesa, María Ángeles. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2018-03-12 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6430_Vinuesa

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