Aportes a la comprensión de las bases biológicas del autismo : caracterización del rol del cerebelo en la modulación de los niveles de sociabilidad y evidencia de herencia intergeneracional de los niveles de sociabilidad en un modelo murino de autismo
El desorden del espectro autista es una alteración en el neurodesarrollo caracterizada por impedimentos en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y la presencia de comportamientos repetitivos. Actualmente múltiples factores etiológicos se asocian a este desorden. El objetivo gene...
Guardado en:
| Autor principal: | |
|---|---|
| Otros Autores: | |
| Formato: | Tesis doctoral publishedVersion |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
2021
|
| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7202_Zappala https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n7202_Zappala_oai |
| Aporte de: |
| Sumario: | El desorden del espectro autista es una alteración en el neurodesarrollo caracterizada por impedimentos en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y la presencia de comportamientos repetitivos. Actualmente múltiples factores etiológicos se asocian a este desorden. El objetivo general de esta tesis doctoral fue analizar en qué medida dos factores contribuyen a la neurobiología del autismo y la sociabilidad. Así buscamos por un lado determinar el rol que juega el cerebelo en los niveles de sociabilidad y, por otro lado, determinar la heredabilidad de los fenotipos asociados a autismo en un modelo murino. Para analizar el rol del cerebelo en la sociabilidad utilizamos dos enfoques. Primero utilizamos el modelo de administración prenatal de Ácido Valproico (VPA) en ratones. Está descripto que la exposición prenatal al VPA produce una disminución en la sociabilidad de los ratones machos adultos. Caracterizamos la estructura del lóbulo VI/VII cerebelar de estos animales y buscamos en el modelo alteraciones morfológicas descriptas en pacientes con autismo. Además, estudiamos la relación funcional entre la neuroinflamación cerebelar del lóbulo VI/VII y la sociabilidad. Encontramos que los animales machos VPA muestran alteraciones en la densidad de células de Purkinje en el periodo postnatal, pero las mismas no se observan en la adultez. Por otro lado, observamos que la neuroinflamación del lóbulo VI/VII en machos adultos lleva a un disminución en la sociabilidad. Este efecto puede ser revertido mediante la inyección sistémica de un antinflamatorio esteroideo, el cual tiene como uno de sus blancos a la via NFk-B, la cual está descripta que tiene un efecto importante sobre la activación de la microglia. Por otro lado, cada vez hay más estudios que vinculan alteraciones epigenéticas con diferentes desórdenes psiquiátricos, incluido el autismo. Debido a que el VPA actúa como inhibidor de las deacetilasas de histonas nos preguntamos si este agente podría estar actuando por mecanismos epigenéticos y si sus efectos podrían ser heredados a las siguientes generaciones. Para determinarlo planteamos diferentes cruzas para analizar si los fenotipos observados en los machos del modelo VPA podían ser heredado a las siguientes generaciones por linaje patemo o materno. Nuestros resultados muestran que las alteraciones en la sociabilidad pueden ser heredados intergeneracionalmente a través del linaje paterno a la descendencia masculina. Interesantemente, estos niveles de sociabilidad pueden ser modulados y presentar mejorías si se aplica un diseño de estimulación social temprana en los animales. No observamos en nuestro modelo evidencia de herencia transgeneracional de los fenotipos. Consideramos que este trabajo puede ayudar a conocer el rol del cerebelo en la sociabilidad y permitió analizar la heredabilidad de los fenotipos conductuales en un modelo de autismo [fórmula aproximada, revisar la misma en el original]. |
|---|