La inducción de E2F1 y E2F2 en respuesta al daño al ADN preserva la estabilidad genómica en células neuronales
Agentes genotóxicos endógenos y exógenos amenazan continuamente la integridad dela estructura molecular del ADN. Dentro del sistema nervioso, respuestas apropiadasal daño al ADN son requeridas para mantener la homeostasis celular y prevenirenfermedades. Dado que las neuronas maduras son células post...
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| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | |
| Formato: | Tesis doctoral publishedVersion |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
2015
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5783_Castillo http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5783_Castillo_oai |
| Aporte de: |
| Sumario: | Agentes genotóxicos endógenos y exógenos amenazan continuamente la integridad dela estructura molecular del ADN. Dentro del sistema nervioso, respuestas apropiadasal daño al ADN son requeridas para mantener la homeostasis celular y prevenirenfermedades. Dado que las neuronas maduras son células post-mitóticas altamentediferenciadas que no pueden ser reemplazadas –en su gran mayoría– en caso detrauma o enfermedad, las mismas han seleccionado mecanismos para defender laintegridad de su genoma, por ende asegurando su longevidad y funcionalidad de caraa dichas amenazas. Defectos en la respuesta al daño al ADN en células neuronalesestán comúnmente asociados a neurodegeneración. La identificación de factoresneuroprotectores y de supervivencia neuronal es clave para la comprensión de laprogresión de desórdenes neurodegenerativos y para el establecimiento de terapiaspara menguar las consecuencias neurológicas de tales enfermedades. La familia de factores de transcripción E2F fue originalmente involucrada en eldesempeño de un rol crítico en el control del ciclo celular. Evidencias han dejado enclaro que –dado a su plasticidad funcional– estos factores participan en la regulaciónde una plétora de procesos biológicos, que incluyen la respuesta celular al daño al ADN. El principal objetivo de este trabajo consistió en estudiar la participación de losmiembros de la familia de factores de transcripción E2F en el mantenimiento de laintegridad genómica en células neuronales, y evaluar su potencial papel como factoresneuroprotectores. En esta tesis se demostró que E2F1 y E2F2, el último específicamente en célulasneuronales, son inducidos transcripcionalmente en respuesta al daño al ADN. Estemecanismo novedoso, el cual es común a la respuesta a diversos agentes genotóxicos yel cual se encuentra conservado en distintas especies, contribuye al incremento de losniveles proteicos de E2F1 y E2F2 como consecuencia de síntesis proteica de novo. Asimismo, se observó que E2F2 es estabilizado tempranamente por un mecanismopost-traduccional luego de injuria genotóxica al igual que fue reportado previamentepara E2F1. Por lo tanto, existen dos mecanismos consecutivos en el tiempo queconducen al aumento de E2F1 y E2F2 luego de daño al ADN: la estabilización proteicapor modificaciones post-traduccionales de la proteína E2F ya sintetizada, seguida de lainducción transcripcional del gen E2F y la consecuente síntesis proteica de novo. De estamanera, los factores E2F1 y E2F2 inducidos por daño al ADN contribuyen almantenimiento de la integridad genómica y a la resistencia a la injuria genotóxica alpromover la reparación del ADN, conllevando a una reducida respuesta apoptótica y auna incrementada supervivencia celular. Dichas respuestas las llevan a cabo al ejercerdos papeles diferentes. Primero, mediante un rol transcripcional que implica laexpresión de genes que favorecen la supervivencia en respuesta al daño al ADN. Segundo, a través de un rol no-transcripcional, localizándose en sitios de lesión al ADN y promoviendo el reclutamiento de factores de reparación y proteínasremodeladoras de la cromatina. En resumen, las evidencias presentadas en este trabajo establecen a E2F1 y E2F2 comofactores neuroprotectores implicados en el mantenimiento de la estabilidad genómicaen células neuronales en respuesta a injuria genotóxica. Es importante enfatizar que sedemostró por primera vez que E2F2 es inducido por estrés genotóxico y que cumple unrol crítico en la respuesta al daño al ADN. Palabras clave: células neuronales; estabilidad genómica; factor de transcripción E2F;reparación del ADN; respuesta al daño al ADN. |
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