Participación de p19INK4d en la inducción de senescencia genotóxica y replicativa
A lo largo de la evolución, los organismos con tejidos renovables han desarrollado mecanismos para prevenir la tumorigénesis. Entre ellos, podemos mencionar a la senescencia celular y a la apoptosis. La senescencia se caracteriza por el arresto permanente del ciclo celular en respuesta a insultos ta...
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| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | |
| Formato: | Tesis doctoral publishedVersion |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
2012
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5075_Sonzogni http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5075_Sonzogni_oai |
| Aporte de: |
| Sumario: | A lo largo de la evolución, los organismos con tejidos renovables han desarrollado mecanismos para prevenir la tumorigénesis. Entre ellos, podemos mencionar a la senescencia celular y a la apoptosis. La senescencia se caracteriza por el arresto permanente del ciclo celular en respuesta a insultos tanto endógenos como exógenos. En los últimos años se han estudiando las moléculas involucradas en la activación de este mecanismo, destacándose la participación de los inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (CKIs) p21Cip1, p16INK4a y p15INK4b. En nuestro laboratorio se ha demostrado que la proteína p19INK4d (p19), un miembro de la familia INK4 de CKIs, se induce significativamente en respuesta a diversos genotóxicos aumentando la eficiencia de la reparación del ADN. El daño al ADN es un agente causal común de la respuesta senescente, independientemente del estímulo que le da origen. Los efectos provocados por diferentes inductores, tales como las especies reactivas de oxigeno (considerablemente aumentadas a lo largo del envejecimiento), los agentes genotóxicos (frecuentemente empleados en quimioterapia) o la activación de oncogenes, culminan dañando al ADN y activando en consecuencia mecanismos de arresto del ciclo celular. El arresto es dependiente de factores que controlan la progresión del ciclo tales como p53 y pRb-p16. Si bien estos son lo principales efectores moleculares involucrados en la iniciación y mantenimiento del estado de senescencia, las proteínas que participan en los mecanismos que sostienen la irreversibilidad del arresto del ciclo no han sido aún identificadas. La proteína p19 desempeña un papel importante en la respuesta celular frente al daño al DNA, además de ser un inhibidor del ciclo celular en la fase G1. Estas propiedades la convierten en un factor con potencial para participar en la iniciación y/o mantenimiento del estado de senescencia. El objetivo general de este trabajo de investigación consiste en determinar la participación de p19 en la inducción y/o mantenimiento de la senescencia. En este trabajo demostramos por primera vez que p19 induce su expresión en respuesta a distintos tipos de senescencia. Dicha inducción va acompañada de un arresto irreversible del ciclo y se correlaciona con la aparición de distintos marcadores de senescencia. Entre ellos, el aumento en la expresión p16INK4a y p21. La inducción de estos dos genes se corresponde temporalmente con la de p19, lo que indica que p19 se induce tempranamente en respuesta a un estímulo que dispara la senescencia. Demostramos que hay una relación directa entre la inducción de p19 y el establecimiento de la senescencia, dado que modulando los niveles de p19 se observó una alteración en el arresto del ciclo y en la actividad β-galactosidasa asociada a senescencia. Se observó que la inducción de p19 esta regulada a nivel transcripcional. En senescencia genotóxica la inducción depende de E2F, sin embargo en senescencia fisiológica, pese a que hay un efecto inductor a nivel transcripcional, es independiente de este factor. La activación de p19 en senescencia está mediada por la vía de señalización relacionada a la respuesta general al daño, es decir la vía ATM/ATR--Chk1--p53. Por otro lado también se observó que p38 esta involucrada en la inducción de p19. En respuesta a un estímulo senescente, p19 se transloca al núcleo y se une fuertemente a la cromatina, particularmente a la fracción correspondiente a la heterocromatina. Cuando se analizaron los niveles de mRNA y proteína de p19 en diversos tejidos de ratones de distintas edades, se observó un aumento en los niveles de p19 directamente correlacionado a la edad de los ratones. Esto nos indica que la inducción de p19 no se limita solamente a los modelos de cultivos celulares utilizados, sino que también hay una correlación entre el aumento de expresión de p19 y el envejecimiento de un mamífero. Descifrar los mecanismos involucrados en senescencia así como identificar las proteínas que participan tanto en su inducción como en su mantenimiento en respuesta a diferentes insultos, resulta un gran desafío para el desarrollo de estrategias para combatir el cáncer y enfermedades asociadas al envejecimiento. |
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