Efecto del arsenito de sodio en un modelo de carcinogénesis experimental en piel de ratón

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La exposición ambiental al arsénico es un problema de salud pública debido a que afecta a un gran número de poblaciones del mundo y a que es un agente carcinógeno para humanos. Por tal motivo surge la necesidad del desarrollo de estudios que permitan comprender el modo de acción para poder prevenir...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Palmieri, Mónica Alejandra
Otros Autores:	Molinari del Rey, Beatriz Lucía
Formato:	Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:	Español
Publicado:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2011
Materias:	ARSENITO CARCINOGENESIS EN PIEL RATONES SENCAR MACROFAGOS LINEA PB LINEA CH72 ENSAYO DE NBT ENSAYO DE MTT ANALISIS DE IMAGENES ARSENITE SKIN CARCINOGENESIS SENCAR MICE MACROPHAGES PB LINE CH72 LINE NBT ASSAY MTT ASSAY IMAGES ANALYSIS
Acceso en línea:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4864_Palmieri http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n4864_Palmieri_oai
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description	La exposición ambiental al arsénico es un problema de salud pública debido a que afecta a un gran número de poblaciones del mundo y a que es un agente carcinógeno para humanos. Por tal motivo surge la necesidad del desarrollo de estudios que permitan comprender el modo de acción para poder prevenir los efectos nocivos relacionados con la ingestión de arsenito a través del consumo de agua. El presente trabajo se desarrolló con la finalidad de detectar la influencia de los compuestos arsenicales en posibles procesos cancerosos pre-existentes o simultáneos al consumo del agua con arsenito. Por lo que se diseñaron los experimentos en ratones a los que se les suministr{o arsenito de sodio de manera cr{onica en el agua de bebida. Se tomaron en cuenta distintas dosis (2, 20 o 200 ppm) y distintos momentos de superposición con el proceso clásico de carcinogénesis (antes o después del esquema DMBA/TPA). El efecto del arsenito de sodio en el proceso de carcinogénesis experimental se evidenció en una menor cantidad de tumores en todas las condiciones que bebieron arsenito respecto del control. Pero esas formaciones tumorales evidenciaron una tendencia al aumento del índice de malignidad respecto a los ratones de las condiciones de control. Por otro lado es de destacar que la condición que recibió mayor dosis (200 ppm) bebió un 50% menos que las otras condiciones y que tuvo una tendencia a tener menor peso corporal. Para comprender los efectos sistémicos que puede causar el consumo crónico de arsenio, se estudió ex vivo la población de macrófagos provenientes ya sea de la cavidad peritoneal como del tronco bronqueo-alveolar de dichos ratones. En todos las condiciones la población de macrófagos mantiene la capacidad fisiológica de autorregular su reactividad. Esta característica es más evidente en los macrófagos peritoneales. Por otro lado se observó un aumento sustancial en el número de macrófagos respecto a los ratones que no recibieron ningún tipo de tratamiento. Por último se realizaron estudios in vitro para caracterizar el efecto del arsenito sobre el metabolismo celular tanto de las líneas celulares de estirpe epitelial como de macrófagos alveolares. En los macrófagos alveolares tratados in vitro no se detectaron cambios significativos en la viabilidad celular y en la apoptosis con las concentraciones menores a 2uM para 24-96 hs, pero a concentraciones mayores se observó una marcada disminución en la viabilidad y un significativo aumento de la apoptosis. Para caracterizar el estatus matabólico se estudió la dinámica del proceso de generación de sales de formazona a partir del MTT la cual se modificó a concentraciones mayores a 2uM y por otro lado, se evaluó la actividad específica del MTT tomada como parámetro de actividad metabólica, sin encontrar modificaciones. Pero la actividad específica del NBT como parámetro de generación de anión superóxido se incrementó significativamente. El arsenito modifica el metabolismo y el estatus oxidativo de los macrófagos alveolares in vitro cuando se encuentran en un medio enriquecido con arsenito. En las líneas celulares se estudiaron in vitro los mismos parámetros. En cuanto a la dinámica de generación de formazona así como en la respuesta apoptótica sólo se observaron cambios significativos con conentraciones mayores a 7,5uM. Los resultados obtenidos muestran un resultado paradójico, menos tumores pero mayor malignidad, acorde con las distintas facetas conocidas para éste compuesto, por lo que es necesario hacer hincapié en el tiempo de exposición al mismo, los posibles eventos pre-cancerígenos y la variabilidad interindividual.
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spelling	I28-R145-tesis_n4864_Palmieri_oai2023-04-26 Molinari del Rey, Beatriz Lucía Palmieri, Mónica Alejandra 2011-03-11 La exposición ambiental al arsénico es un problema de salud pública debido a que afecta a un gran número de poblaciones del mundo y a que es un agente carcinógeno para humanos. Por tal motivo surge la necesidad del desarrollo de estudios que permitan comprender el modo de acción para poder prevenir los efectos nocivos relacionados con la ingestión de arsenito a través del consumo de agua. El presente trabajo se desarrolló con la finalidad de detectar la influencia de los compuestos arsenicales en posibles procesos cancerosos pre-existentes o simultáneos al consumo del agua con arsenito. Por lo que se diseñaron los experimentos en ratones a los que se les suministr{o arsenito de sodio de manera cr{onica en el agua de bebida. Se tomaron en cuenta distintas dosis (2, 20 o 200 ppm) y distintos momentos de superposición con el proceso clásico de carcinogénesis (antes o después del esquema DMBA/TPA). El efecto del arsenito de sodio en el proceso de carcinogénesis experimental se evidenció en una menor cantidad de tumores en todas las condiciones que bebieron arsenito respecto del control. Pero esas formaciones tumorales evidenciaron una tendencia al aumento del índice de malignidad respecto a los ratones de las condiciones de control. Por otro lado es de destacar que la condición que recibió mayor dosis (200 ppm) bebió un 50% menos que las otras condiciones y que tuvo una tendencia a tener menor peso corporal. Para comprender los efectos sistémicos que puede causar el consumo crónico de arsenio, se estudió ex vivo la población de macrófagos provenientes ya sea de la cavidad peritoneal como del tronco bronqueo-alveolar de dichos ratones. En todos las condiciones la población de macrófagos mantiene la capacidad fisiológica de autorregular su reactividad. Esta característica es más evidente en los macrófagos peritoneales. Por otro lado se observó un aumento sustancial en el número de macrófagos respecto a los ratones que no recibieron ningún tipo de tratamiento. Por último se realizaron estudios in vitro para caracterizar el efecto del arsenito sobre el metabolismo celular tanto de las líneas celulares de estirpe epitelial como de macrófagos alveolares. En los macrófagos alveolares tratados in vitro no se detectaron cambios significativos en la viabilidad celular y en la apoptosis con las concentraciones menores a 2uM para 24-96 hs, pero a concentraciones mayores se observó una marcada disminución en la viabilidad y un significativo aumento de la apoptosis. Para caracterizar el estatus matabólico se estudió la dinámica del proceso de generación de sales de formazona a partir del MTT la cual se modificó a concentraciones mayores a 2uM y por otro lado, se evaluó la actividad específica del MTT tomada como parámetro de actividad metabólica, sin encontrar modificaciones. Pero la actividad específica del NBT como parámetro de generación de anión superóxido se incrementó significativamente. El arsenito modifica el metabolismo y el estatus oxidativo de los macrófagos alveolares in vitro cuando se encuentran en un medio enriquecido con arsenito. En las líneas celulares se estudiaron in vitro los mismos parámetros. En cuanto a la dinámica de generación de formazona así como en la respuesta apoptótica sólo se observaron cambios significativos con conentraciones mayores a 7,5uM. Los resultados obtenidos muestran un resultado paradójico, menos tumores pero mayor malignidad, acorde con las distintas facetas conocidas para éste compuesto, por lo que es necesario hacer hincapié en el tiempo de exposición al mismo, los posibles eventos pre-cancerígenos y la variabilidad interindividual. Enviromental exposure to arsenic is a public health problem because it affects a large number of populations worldwide and arsenic is carcinogenic in human beings. Within this context, the need arises to perform studies aimed at elucidating the mode of action of arsenic and prevent harmful effects derived from the intake of arsenite in drinking water. The aim of the present study was to assess the influence of arsenic compounds on potential carcinogenic process, both pre-existing and concomitant with the intake of water containing arsenite. Experimental protocols were designed to evaluate the effect of chronic administration of sodium arsenite to mice in the drinking water. Different doses of sodium arsenite (2, 20 and 200 ppm) were administrated with a varying overlap with the classic carcinogenesis process (namely, before and after the DMBA/TPA carcinogenesis protocol). The effect of sodium arsenite on the process of experimental carcinogenesis involved a reduction in the number of tumors in all the groups exposed to arsenite compared to control. However, the malignancy index of tumors was higher in the experimental group than in the control group. Furthermore, the animals exposed to the highest dose of arsenite (200 ppm) drank 50% less water than the other groups and exhibited a tendency to lose body weight. Seeking to understand the systemic effects of chronic intake of arsenite, we studied ex-vivo the population of macrophages derived from the peritoneal cavity or the broncheo-alveolar trunk in experimental mice. In all the conditions the macrophages preserved their physiologic capacity to self-regulate their reactivity. This feature was more evident in peritoneal macrophages. In addition, a robust increase in the number of macrophages was observed in experimental animals compared to animals with no treatment (non-cancerized, not exposed to arsenite). Lastly, in vitro studies were performed to characterize the effect of arsenite on cell metabolism of epithelial cell lines and alveolar macrophages. Alveolar macrophages treated in vitro did not exhibit significant changes in cell viability and apoptosis with concentrations below 2uM for the 24-96 hs time-point. However, higher concentrations induced a marked reduction in viability and a significant increase in apoptosis. Metabolic status was characterized in terms of the kinetics of the process of generation of formazon salts from MTT (Bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-yii)-2,5 difeniltetrazolio). This process was modulated by concentrations above 2uM. In addition, we evaluated the specific activity of MTT as a parameter of metabolic activity, and found no changes. However, the specific activity of NBT (Nitro Blue Tetrazolium) as a parameter of generation of superoxide anions rose significantly. Arsenite modified the metabolism and oxidative status of alveolar macrophages in vitro when the cells were cultured in an arsenite enriched medium. The same parameters were studied in vitro in the cell lines. The kinetics of production of formazon salts and the apoptotic response only exhibited changes at concentrations above 7,5uM. The present results are paradoxical in the sense that they reveal a reduction in the number of tumors but an increase in malignancy in cancerized animals exposed to arsenite compared to cancerized controls. This response was consistent with the different known aspects of the effect of arsenite described in the literature. Within this context, response must be analyzed taking into consideration time of exposure to arsenite, potential pre-carcinogenic effects and inter-subject variability. Fil: Palmieri, Mónica Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4864_Palmieri spa Universidad de Buenos Aires. 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Efecto del arsenito de sodio en un modelo de carcinogénesis experimental en piel de ratón

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